Потребни се повеќе стратегии за спречување, искоренување на инфекцијата
Историјата на развојот на вакцината против ХИВ е обележана со бројни неуспеси и разочарувања, при што секој очигледен "пробив" претставува уште повеќе предизвици и пречки за надминување. Честопати се чини дека за еден чекор напред истражувачите преземаат, непредвидени пречки ги поставува назад со еден, па дури и два чекори.
На некој начин, тоа е фер оценување, имајќи предвид дека допрва треба да видиме одржлив кандидат за вакцина.
Од друга страна, научниците, всушност, направија огромни чекори во последниве години, добивајќи поголем увид во сложената динамика на ХИВ инфекцијата и одговорот на телото на таквата инфекција. Со тоа се поттикнуваат овие напредоци што некои сега веруваат дека вакцината може да биде можна во наредните 15 години (меѓу нив, лауреатот на Нобеловата награда и соработникот за откривање на ХИВ, Франсоаз Баре-Синуси ).
Дали ваквата вакцина ќе биде прифатлива, безбедна и лесна за администрирање и дистрибуција до население во целиот свет, останува да се види. Но, она што го знаеме сигурно е дека ќе треба да се решат неколку клучни бариери, доколку некој таков кандидат некогаш ќе се повлече од фазата на докажување на концептот.
3 начини со кои ХИВ ги попречува напорите за вакцинација
Од најосновна гледна точка, напорите за развивање на вакцина против ХИВ биле попречени од генетската разновидност на самиот вирус. Циклусот на репликација на ХИВ не е само брз (малку повеќе од 24 часа), туку е склон на чести грешки, размачкувајќи ги мутираните копии од себе кои се рекомбинираат во нови соеви како што вирусот се пренесува од човек на човек.
Развивањето на една вакцина која може да искорени повеќе од 60 доминантни соеви, како и мноштво рекомбинантни соеви - и на глобално ниво - станува сè уште потешко кога конвенционалните вакцини можат да заштитат само од ограничен број вирусни соеви.
Второ, борбата против ХИВ бара силен одговор од имунолошкиот систем, и ова повторно каде што системите не успеваат.
Традиционално, специјализираните бели крвни клетки наречени ЦД4 Т-клетки го иницираат одговорот од сигналните клетки-убијци до местото на инфекцијата. Иронично, ова се самите клетки кои ХИВ цели за инфекција. Со тоа, ХИВ ја поттикнува способноста на телото да се брани, бидејќи CD4 популацијата е систематски исцрпена, што резултира со евентуално распаѓање на одбраната наречена имунолошка исцрпеност .
Конечно, искоренувањето на ХИВ е спречено со способноста на вирусот да се скрие од имунолошката одбрана на телото. Набргу по инфекцијата, додека другиот ХИВ слободно циркулира во крвотокот, подмножество на вирусот (наречен провирус ) се вградува во скриени клеточни засолништа (наречени латентни резервоари ). Еднаш во овие клетки, ХИВ е заштитен од откривање. Наместо да ја инфицира и убие клетката домаќин, латентниот ХИВ едноставно се дели заедно со домаќинот со неговиот генетски материјал непроменет. Ова значи дека дури и ако слободниот циркулирачки ХИВ е искорен, "скриениот" вирус како потенцијал да реагира и да започне инфекција одново.
Бариери за надминување
Во последниве години стана јасно дека надминувањето на овие пречки ќе бара мултидисциплинарна стратегија и дека единствен пристап нема да ги постигне целите потребни за развивање на вакцина против стерилизација.
Главните компоненти на оваа стратегија, според тоа, треба да се однесуваат:
- начини за неутрализирање на мноштвото генетски видови на ХИВ
- начини да се индуцира соодветен имунолошки одговор неопходен за заштита
- начини за одржување на интегритетот на имунолошкиот систем
- начини за чистење и убивање на латентни вируси
На многу од овие предложени стратегии се постигна напредок, со различни нивоа на ефективност и успех и може грубо да се дефинира на следниов начин:
Поттикнување на имунолошкиот одговор на "широк неутрализација"
Меѓу луѓето што живеат со ХИВ, постои подмножество на поединци познати како елитни контролори (ЕК) кои се чини дека имаат природен отпор кон ХИВ .
Во последниве години, научниците почнаа да ги идентификуваат специфичните генетски мутации за кои веруваат дека се однесуваат на овој природен, заштитен одговор. Меѓу нив е и подмножество на специјализирани дефанзивни протеини познати како широко неутрализирачки антитела (или bNAbs) .
Антителата го бранат телото од специфичен агенс кој предизвикува болест (патоген). Повеќето се не-широко неутрализирачки антитела, што значи дека тие убиваат само еден или повеќе видови на патогени. Спротивно на тоа, bNAbs имаат способност да убијат широк спектар на ХИВ-варијанти - до 90% во некои случаи - со што се ограничува способноста на вирусот да се зарази и шири.
До денес, научниците допрва треба да идентификуваат ефикасно средство за да предизвикаат одговор на бНАБ на нивоа каде што може да се смета за заштитен, и дека за таквиот одговор најверојатно ќе бидат потребни месеци или години да се развијат. Ослободувањето на работите уште повеќе е фактот дека сè уште не знаеме дали стимулацијата на овие bNAbs може да биде штетна - дали тие можат да делуваат против сопствените клетки на телото и да го негираат третманот на корист.
Со тоа се вели, голем фокус се става на директната инокулација на bNAbs кај луѓе со утврдена ХИВ инфекција. Еден таков bNAb, познат како 3BNC117, се појавува не само за да ја блокира инфекцијата на нови клетки, туку и да ги исчисти клетките инфицирани со ХИВ. Таквиот пристап еден ден може да дозволи алтернативен или комплементарен пристап кон терапија за лица кои веќе се заразени со вирусот.
Одржување или обновување на имуниот интегритет
Дури и ако научниците успеале ефективно да го индуцираат производството на bnAbs, најверојатно ќе треба да има силен имунолошки одговор. Ова се смета за голем предизвик бидејќи самиот ХИВ предизвикува имунолошка деплеција со активно убивање на "помошните" CD4 Т-клетки.
Понатаму, способноста на телото да се бори против ХИВ со таканаречените "убијци" CD8 Т-клетки постепено се намалува со текот на времето кога телото се соочува со она што е познато како имунолошка исцрпеност . За време на хронична инфекција, имунолошкиот систем постојано ќе се регулира за да се осигура дека тој не е претемулиран (предизвикувајќи автоимуна болест) или потценети (дозволувајќи патогените да се шират непречено).
Особено за време на долготрајна ХИВ инфекција, деактивирањето може да резултира со постепено уништување на CD4 клетките, а телото станува помалку способно да го идентификува патогенот (ситуација слична на онаа кај пациенти со рак). Кога тоа се случи, имунолошкиот систем ненамерно "ги става кочниците" на соодветен одговор, што го прави помалку и помалку способен да се брани себеси.
Научниците од Универзитетот Емори почнаа да ја истражуваат употребата на клонирани антитела наречени ipilimumab , кои можеби ќе можат да ги "ослободат кочниците" и да го оживеат производството на CD8 Т-клетки.
Еден од повеќе ентузијастички примените парчиња истражувања, кој е во моментов во испитувања на приматите, вклучува употреба на "лушпа" со хендикеп на заеднички херпес вирус наречен ЦМВ во кој се вметнати фрагменти од СИВ кои не предизвикуваат болести (верзијата на ХИВ на приматот) . Кога субјектите се инокулираат со генетски изменетиот ЦМВ, телото одговори на "потсмеваат" инфекција со забрзување на производството на CD8 Т-клетки за да се борат со она што тие веруваат во она за што веруваат дека е SIV.
Она што ја прави CMV моделот особено привлечен е фактот дека вирусот на херпес не е елиминиран од телото, како ладен вирус, но продолжува да се повторува и продолжува. Без разлика дали ова му се доделува на долготрајна имунолошка заштита, допрва треба да се утврди, но тоа обезбедува сигурен доказ за концептот.
Расчистување и убивање на латентен ХИВ
Една од најголемите пречки во развојот на ХИВ вакцината е брзината со која вирусот може да воспостави латентни резервоари за да избегне имунолошка детекција. Се верува дека ова може да се случи најбрзо четири часа во случај на пренос на анален секс - брзо се движи од местото на инфекција до лимфните јазли - до четири дена во други видови на сексуално или несекојдневно пренесување .
До денес, ние не сме ниту целосно сигурни колку големи или големи овие резервоари може да бидат, ниту нивниот потенцијал да ефект вирусно враќање (т.е. враќање на вирусот) кај оние кои се верува дека се ослободени од инфекција.
Некои од најагресивните истражувања денес вклучуваат таканаречена стратегија за "удар-убивање" со користење на стимулирачки агенси кои можат да "откријат" латентна ХИВ од криење, со што ќе им овозможат на секундарниот агент или стратегија да го "убијат" новоизложениот вирус.
Во овој поглед, научниците успеале да користат лекови наречени HDAC инхибитори, кои традиционално се користат за лекување на епилепсија и нарушувања на расположението. Додека студиите покажаа дека новите лекови на ХДДЦ се способни да "будат" заспани вируси, никој сѐ уште не можеше да ги исчисти резервоарите или дури и да ја намали нивната големина. Надежите во моментов се закачуваат за комбинирана употреба на HDAC и други нови агенси за лекови (вклучуваат PEP005 , што се користи за лекување на еден вид рак на кожата поврзан со сонце).
Попроблематичен, сепак, е фактот дека HDAC инхибиторите потенцијално може да предизвикаат токсичност и супресија на имунолошкиот одговор. Како резултат на тоа, научниците, исто така, гледаат во класа на лекови, наречени агонисти на ТЛА, кои се чини дека можат да поттикнат имунолошки одговор, наместо да го "заразат" вирусот од криење. Раните студии на приматите ветуваат, со не само мерливо намалување на латентните резервоари, туку и значително зголемување на активацијата на CD8 "убиец".
> Извори:
> Рубенс, М .; Рамамоорти, В .; Саксена, А .; et al. "ХИВ вакцина: неодамнешни достигнувања, тековни блокади на патиштата и идни насоки". Весник на имунологија истражување. 25 април 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Марковиц, М. "Студија за контрола на елитите на ХИВ (MMA-0951)." Универзитетот Рокфелер; Њујорк, NY; 9 февруари 2011 година.
> Шоофс, Т .; Клајн, Ф .; Брауншвајг, М .; et al. "ХИВ-1 терапијата со моноклонални антитела 3BNC117 предизвикува имун одговор на домаќинот против ХИВ-1." Наука. 5 мај 2016 година; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Џонс, Р .; О'Коннор, Р .; Милер, С .; et al. "Инхибиторите на хистон деацетилаза ја нарушуваат елиминацијата на ХИВ-заразени клетки со цитотоксични Т-лимфоцити . " PLoS патогени . 14 август 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Муди, М .; Сантра, С .; Vandergrift, N .; et al. "Потрошувачот на патарини 7/8 (TLR7 / 8) и TLR9 соработуваат за да ги подобрат антителните одговори на вирусот ХИВ-1 во резус макаки". Весник на вирусологија. Март 2014 година; 88 (6): 3329-3339.