EML4-ALK во рак на белите дробови и улогата на кризотиниб
Ако вашиот лекар ви кажал дека имате ALK преуредување или ALK-позитивен карцином на белите дробови, може да се чувствувате како да сте во земја која зборува странски јазик без преведувач. Што точно е АЛК, колку е честа преуредувањето на АЛК, и како се третираат луѓето со АЛК-позитивен белодробен рак?
Дефиниција на мутација ALK
Преуредувањето на АЛК е абнормалност во ген кој може да се појави во клетките на ракот, како што се клетките на ракот на белите дробови.
Како брз преглед, гените се деловите на хромозомите во нашата ДНК кои се кодираат за работи како што се нашата боја на очите и бојата на косата. Тие, исто така, претставуваат план кој ги кодира протеините кои ги водат процесите кои ги одржуваат нашите тела непречено - или предизвикуваат клетки да се делат и растат.
Клетките на ракот се клетки кои претрпеле неколку генски мутации - промени во гените - во процесот на ставање на клетките на ракот. Како и луѓето, секој рак е различен и носи различни мутации и генетски промени. Овие мутирани гени во кривина код за протеини кои се абнормални и вршат абнормални функции - како што се возењето на рак на рак.
Откриена во 2007 година, мутацијата на ALK е мутација во ген наречен ALK (анапластична лимфом киназа). За да биде поточен, оваа мутација е, всушност, преуредување на гените - фузија на два гени познати како ALK и EML4 (протеини поврзани со ехонодерм микротубул како 4.) Овој абнормален ген (фузиски ген), пак, ги кодира абнормалните протеини наречени тирозин киназа (постојат многу типови на тирозин кинази).
Тирозин киназите се ензими (протеини) кои дејствуваат како хемиски амбасадори, испраќајќи сигнали до центарот за раст на клетките кој му кажуваат дека клетката се дели и се размножува. Едноставно, тирозин киназата "вози" или го диктира растот на ракот (мутациите како што е EML4-ALK фузискиот ген се познати како "мутациони двигатели").
Возбудливиот дел од ова откритие е дека сега некои видови на рак може да се третираат со инхибитори на тирозин киназа, лекови кои ја блокираат тирозин киназата (во овој случај фузираниот протеин ЕМЛ4-АЛК) и го инхибираат растот на ракот со блокирање на сигналите што им ја кажуваат клетката да се подели. Со тоа што во суштина го контролираат прекинувачот на "on-off" на ракот, овие лекови ги подобрија животите на некои луѓе кои живеат со рак кои имаат ALK мутации.
Некои луѓе се запознаени со друга мутација која се среќава кај некои луѓе со рак на бели дробови, наречена EGFR мутација . Оваа мутација, исто така, резултира со формирање на абнормални тирозин киназни протеини, а инхибиторот на тирозин киназата на EGFR Tarceva (erlotinib) го продолжи животот на многу луѓе со рак на белите дробови кои имаат тумор позитивен за оваа мутација.
Следниве статии зборуваат за улогата на мутациите во клетките на ракот:
Што е АЛК-позитивен рак на белите дробови?
ALK позитивен рак на белите дробови се однесува на луѓе кои имаат рак на белите дробови, кои тестови позитивни за ALK мутација (EML4-ALK фузискиот ген.) Оваа мутација е присутна кај три до пет проценти од луѓето со рак на бели дробови . Тоа може да звучи како мал број на прв поглед, но со оглед на големиот број на луѓе дијагностицирани со рак на белите дробови секоја година во САД (се проценува дека ќе биде над 200.000 во 2017 година), тој број е всушност прилично голем.
Дали ALK преуредувања се гледаат само во рак на белите дробови?
Овој EML4-ALK фузиран ген се среќава кај некои луѓе со невробластом и анапластичен голем клеточен лимфом .
Појаснување на мутации кај луѓето со рак
Збунувачка и важна точка да се забележи е дека фузискиот ген EML4-ALK не е наследна мутација како BRCA1 и BRCA2 мутација кај некои луѓе со рак на дојка (и некои други видови на рак.) Луѓе кои имаат рак на белите дробови позитивни за EML4 -АЛК фузискиот ген не се родил со клетки кои ја имале оваа мутација и не ја наследиле тенденцијата да ја имаат оваа мутација од нивните родители. Наместо тоа, ова е стекната мутација која се развива во некои клетки на ракот како дел од развојот на ракот.
Дијагноза
Мутацијата на ALK е дијагностицирана со молекуларно профилирање на примерок од туморот. Важно е да се направи ова тестирање за да се добие соодветно снабдување со ткиво од биопсија на белите дробови или хирургија на рак на белите дробови. Истражувачите, исто така, бараат начини да утврдат дали ALK мутација е присутна пред да се направи генетско тестирање или да се замени за генетско тестирање. Неколку работи кои сугерираат ALK мутација може да бидат присутни вклучуваат:
- Крвови - Тестот наречен ЦЕА (карциноембрионски антиген) има тенденција да биде негативен кај луѓето со ALK мутации.
- Радиологија - Во една студија, туморите позитивни за АЛК се појавија цврсти и немаа нешто што се нарекува изглед од стакло. Спротивно на тоа, 50 проценти од оние без мутација имале радиолошки студии со изглед на стакло од стакло.
Сепак, во моментот, молекуларното профилирање (генетско тестирање) останува најдобар тест и е стандард на грижа.
Кој е веројатно да има мутација на АЛК?
Видовите на мутации присутни кај рак на белите дробови варираат во зависност од типот на рак на белите дробови . ЕЛ4-АЛК фузираните гени се далеку најчести кај луѓето со тип на рак на бели дробови, наречен белодробен аденокарцином . Тоа, рече, во ретки случаи, АЛК е пронајден кај луѓе со сквамозен клеточен карцином на белите дробови (друг вид рак на немелце клетки ) и мали клеточни рак на белите дробови .
Исто така, постојат одредени луѓе кои имаат поголема веројатност да го имаат ALK-фузивниот ген. Ова ги вклучува и помладите пациенти, луѓето кои никогаш не пушеле (или пушеле многу малку), жените и оние со источна азиска етничка припадност . Во една неодамнешна студија, беше откриено дека пациенти помлади од 40 години биле позитивни за EML4-ALK фузискиот ген речиси 50 проценти од времето (за разлика од 3 до 5 проценти од луѓето од сите возрасти со рак на белите дробови).
Кој треба да се тестира за мутација на АЛК (преуредување)?
Неколку организации работат заедно за да развијат насоки за тоа кој треба да биде тестиран за мутација на ALK. Консензусот беше дека сите пациенти со аденокарцином на напредна фаза треба да се тестираат и за мутации на ALK и EGFR, без разлика на пол, историја на пушење, други фактори на ризик и раса.
Едно ограничување е дека некои тумори имаат области кои се чини дека се различни видови на рак на белите дробови. На пример, ткивото во еден дел од биопсијата може да изгледа како аденокарцином, а ткивото во друг дел од примерокот за биопсија може да изгледа како мали клеточни рак на белите дробови.
Постојат некои исклучоци кои лекарите може да ги направат за овие упатства. На пример, тестирањето може да се препорача за некој кој никогаш не пушел, иако нивниот вид на рак на белите дробови не се чини дека е аденокарцином. Овие упатства најверојатно ќе се променат, бидејќи повеќе ќе се научи за овие мутации, и ќе се откријат други мутации и се развиваат последователни третмани.
Како се третира позитивниот рак на белите дробови?
Иако ALK преуредувањата во рак на белите дробови биле откриени само во 2007 година, третманот (сега четири) за луѓето кои ја имаат оваа мутација (а исто така имаат метастатски рак на белите дробови) веќе е одобрен од страна на ФДА. Ова одобрување од FDA - само 4 години по откривањето на преуредувањето - е возбудливо на позадината на третманите за рак на белите дробови, кои во последниве неколку децении не го зголемија опстанокот.
Да почнеме да зборуваме за првите одобрени лекови, а потоа да споменеме дополнителни лекови кои сега се одобрени за оние со ALK преуредувања
Како функционира ? Лекот - Xalkori (кризотиниб) е инхибитор на тирозин киназата. Во овој случај, Xalkori се врзува за рецепторот на тирозин киназа на површината на клетките на ракот на белите дробови и го инхибира абнормалниот протеин на ALK. Полесен начин да се разбере ова е да се мисли на рецепторот на тирозин киназа како заклучок, а протеинот на тирозин киназа (направен од абнормалниот ген) како клуч. Луѓето со ALK мутација имаат абнормален клуч. Кога клучот е "вметнат", сигналите се испраќаат до центарот за раст за да се делат клетките без запирање. Лековите како Xalkori работат со блокирање на клучалката - како на пример ако ја наполнивте клучалката на влезната врата со бетон. Бидејќи клучот (абнормалниот протеин) не е во можност да влезе во заклучувањето (се врзуваат со рецепторот), сигналот за раздвојување и растење на клетката никогаш не стигне до контролната станица и клеточната поделба (растење на туморот) е прекината.
Колку добро функционира? Студиите откриле дека третманот со Xalkori резултира со средно преживување без прогресија од 7 до 10 месеци. Има приближно 50 до 60% стапка на одговор на лекот. Ова можеби не изгледа драматично, особено кога се споредува со третманите за некои други видови на рак, но вреди да се забележи дека луѓето во овие студии веќе ја добиле и не успеале претходната хемотерапија, а очекуваната стапка на одговор за понатамошна традиционална хемотерапија би била само околу 10% со просечна преживување без прогресија од околу 3 месеци.
Иако стапката на одговор со Xalkori е подобра отколку со стандардната хемотерапија, студиите не покажаа дека Xalkori го зголемува вкупното преживување . Сепак, додека опстанокот е важен, квалитетот на животот е исто така важен. Одложувањето на прогресијата на ракот веројатно ги намалува симптомите поврзани со ракот, а всушност, пациентите третирани со Xalkori имале помалку симптоми поврзани со нивниот рак на белите дробови (помалку здив , болка во градите и замор). Исто така, не е сигурно дали точно оваа студија е оценета стапката на преживување, бидејќи на луѓето во оваа студија им беше дозволено да "прекрстат" и да го користат другиот третман ако нивните симптоми напредуваат. Повеќе луѓе престанаа со хемотерапија и се префрлија на кризотиниб одошто обратно.
Откако беше одобрен Xalkori, други лекови биле одобрени за третман на ALK-позитивен карцином на белите дробови. Тие вклучуваат:
- Зикадија (церитиниб)
- Alectinib (alencensa)
Покрај тоа, новиот лек за адресирање на ALK-позитивен рак на белите дробови, Alunbrig (brigatnib) беше одобрен на 28 април 2017 година.
Во сегашно време се мисли дека алвектиниб нуди подолг преживување без прогресија од кризотиниб (25,7 месеци наспроти 10,4 месеци) и има помалку несакани ефекти. Тоа, рече, важно е да разговарате со вашиот онколог за тоа кој од овие лекови најверојатно ќе функционира најдобро за вас.
Важно е да се има на ум дека инхибиторите на тирозин киназа не се лек за рак на белите дробови , туку нешто што им овозможува на туморот да биде "чуван во контрола" многу како лек за дијабетес може да ја контролира болеста, но не го лечи. Се надеваме дека во иднина ракот на белите дробови, барем одредени типови со одредени мутации, може да се третира како и други хронични болести како дијабетес.
Отпорност
За жал, иако повеќе од половина од луѓето добро реагираат на третманот, отпор речиси секогаш се развива со текот на времето и лекот ја губи ефективноста. За луѓето кои развиваат отпор, сè уште постојат опции. Alectinib беше прогласен за пробив во 2013 година за луѓе со ALK-позитивен рак на белите дробови отпорни на кризотиниб. Во март 2014 година друг лек - Zykadia (ceritinib) - добил пробив третман од страна на ФДА. Почетните стапки на одговор на Zykadia беа слични на оние со Xalkori. Покрај тоа - многу луѓе кои имале отпор кон Xalkori одговори на Zykada. Новите лекови се испитуваат во клиничките испитувања за луѓето кои развиваат отпор, а некои истражувачи се надеваат дека во иднина пациентите може да се третираат секвенцијално со овие лекови додека се развива отпор.
Покрај тоа, туморите често се менуваат (развиваат нови мутации) со текот на времето. Понекогаш лекот кој е насочено кон друга мутација која може да се излечи (како EGFR) може да работи иако туморот првично не бил позитивен за мутација на EGFR. Се надеваме дека во блиска иднина ќе можеме да го третираме ракот на белите дробови - барем овој подтип - на ист начин како што се третираат и други хронични заболувања.
Која дрога е најдобра?
Во тек се клинички испитувања кои се обидуваат да дознаат повеќе за тоа кој од четирите лекови што сега се достапни најдобро функционира. Постојат докази дека поновите лекови (и со ALK преуредувања и со други мутации) можат подобро да ги третираат метастазите во мозокот. Поради присуството на крвно-мозочната бариера, серија цврсто вткаени капилари кои спречуваат многу токсини (вклучувајќи ја хемотерапијата и целните терапии) да влезат во мозокот, многу од лековите што ги имаме во моментов за лекување на рак на белите дробови не се ефикасни против мозокот метастази. За оние со само неколку мозочни метастази, стереотаксичната радиотерапија на мозокот (СБТТ) или сајбер нож нуди опција за лекување на овие, но идеално, во иднина, ќе имаме лекови кои можат да се справат со овие подобри резултати.
Внимание во врска со додатоците на витамин Е
Ние секогаш ги предупредуваме луѓето да земаат какви било додатоци додека се лекуваат од рак, без претходно да разговараат со нивниот онколог, и ова е важно со кризотиниб (и можеби други целни терапии). Во 2018 година беше откриено дека компонента на витамин Е наречен а-токоферол може значително да се меша со третманот со кризотиниб. Витаминот Е (или барем оваа компонента) ја намалил активноста на кризотиниб, а исто така ја инхибирал смртта на канцерските клетки поради кризотиниб. Се чинеше дека само што е вистина за а-токоферол, а не друга компонента на витамин Е, како што е y-токоферол. Тоа, рече, многу додатоци на витамин Е и други витамински додатоци кои содржат витамин Е, често имаат а-токоферол како водечка состојка.
Несакани ефекти на третманот
Како и со толку многу третмани за рак, лековите како Xalkori имаат несакани ефекти. За среќа, многу од нив се многу поблаги од она што луѓето го искусуваат за време на традиционалната хемотерапија. Најчестите симптоми кај луѓето на Xalkori вклучуваат визуелни проблеми, дијареја, гадење, скратен здив и абнормални тестови за функцијата на црниот дроб. Редок, но тежок несакан ефект кој е забележан е развој на интерстицијална белодробна болест која може да биде фатална.
Иднината
АЛК фузираниот ген е само една од многуте мутации присутни во клетките на ракот на белите дробови. Се надеваме дека со оглед на тоа што овие се подобро разбрани, ќе бидат достапни нови целни третмани кои не само што ќе го спречат отпорот, туку ќе се насочат и кон други абнормалности (возачи мутации) во клетките на ракот. Што се однесува до кризотиниб, се смета дека лекот може да им помогне на некои луѓе кои немаат фузија на ALK, но имаат и други абнормални гени на тирозин киназа (како што е ROS1 преуредување .)
Конечни коментари
Со цел да се користат лекови кои ги насочуваат мутациите како што е АЛК, лицата со рак на белите дробови мора да бидат тестирани за мутација. Иако упатствата препорачуваат тестирање за сите со напреден аденокарцином и употребата на оваа технологија се зголемува, сè уште има многу луѓе кои никогаш не се нудат на тестот.
Постојат неколку причини за ова. Едно е дека ова е многу брзо менување на областа на медицината, и ниеден доктор не може да биде на врвот на секој нов наод. Поставете прашања. Да направите малку истражување (или да имате пријател или близок истражувач на вашиот тумор.) Размислете за добивање на второ мислење во центар за рак кој гледа голем обем на пациенти со рак на белите дробови.
- Како да одберете центар за лекување на рак на белите дробови
- Први чекори Кога сте дијагностицирани со рак на белите дробови
- Како да се застапувате за рак
Друга грижа е цената. Поновите лекови кои се насочени кон абнормалности во клетките на ракот често доаѓаат со голема цена. Но, постојат опции на располагање. За оние кои немаат осигурување, постојат владини, како и приватни програми кои можат да помогнат. За оние со осигурување, програмите за помош од помош може да помогнат да се покријат трошоците. Во некои случаи, производителот на лекот може да обезбеди лекови по намалени трошоци. И што е најважно, како учесник во клиничкото испитување , лековите, како и посета на канцеларии, честопати се обезбедуваат бесплатно.
Како последна белешка, без разлика колку ќе научите од вашиот медицински тим, нема ништо слично како слух од луѓе кои всушност биле таму и ги добиле третманите што најверојатно ќе ги добиете. Проверете групи за поддршка за лицата со рак на белите дробови и прашајте дали некој друг има ALK мутација. Некои организации како што се LUNGevity имаат соодветна услуга (LUNGevity LifeLine) во која тие дури можат да ви одговараат со некој со рак на белите дробови кој има сличен тип и фаза на туморот.
> Извори:
> Американска асоцијација за истражување на ракот. Нови наоди Отворени врати за рационални стратегии за лекување на рак на белите дробови. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Бенг, Ј. Третман на АЛК-позитивен не-мал клеточен рак на белите дробови. Архива на патологија и лабораториска медицина . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 ген за фузија може да се најде во чиста сквамозен карцином на белите дробови. Весник на торакална онкологија . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Механизмите на отпорност на кризотиниб кај пациенти со ALK ген го преуредиле не-малите клеточни карциноми на белите дробови. Клинички истражувања за рак . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Дачиќ, С. Молекуларно генетско тестирање за белодробни аденокарциноми: практичен пристап кон клинички релевантни мутации и транслокации. Весник на клиничка патологија . 2013 Јуни 25. (Epub пред печатење).
> Форде, П. и Рудин. Кризотиниб во третманот на ракот на белите дробови на белите дробови. Експертско мислење во фармакотерапијата . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Гарбер, К. АЛК, Рак на белите дробови и персонализирана терапија: Портент на иднината? . Весник на Националниот институт за рак . 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Механизми на стекната резистенција на кризотиниб кај рак на бели дробови со АЛК. Наука транслациона медицина . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Две нови ALK Mutations Mediate добиле отпорност на инхибиторот на ALK од наредната генерација Alectinib. Клинички истражувања за рак . Објавено на OnlineFirst September 16, 2014.
> Ким, С. и сор. Хетерогеност на генетските промени поврзани со степенот на резистенција на кризотиниб кај рак на бели дробови со АЛК. Весник на торакална онкологија . 2013 година 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Упатство за молекуларно тестирање за избор на пациенти со рак на белите дробови за EGFR и ALK инхибитори на тирозин киназа: Упатство од Колеџот на американски патолози, Меѓународната асоцијација за проучување на рак на белите дробови и Здружението за молекуларна патологија. Весник на молекуларна дијагностика . 2013. 15 (4): 415-53.
> Нагашима, О. и др. Висока преваленца на генски абнормалности кај млади пациенти со рак на белите дробови. Весник на торакална болест . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib за третман на ALK-прегрупиран рак на немедицински клетки на белите дробови: успешна приказна за влез во втората деценија на молекуларна насочена терапија во онкологија. Онколог . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Плузански, А., Пирек, А., и М. Крзаковски. Крицитиниб во третманот на карцином на белите дробови на белите дробови. Современа онкологија (Позн) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Анализа на мутациите на возачите кај женски непушачки азиски пациенти со белодробен аденокарцином. Клеточна биохемија и биофизиологија . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib наспроти хемотерапија во напреден АЛК-позитивен рак на белите дробови. Весникот за медицина на Нова Англија . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Универзитетот во Колорадо Центарот за рак. АЛК-позитивниот рак на белите дробови развива резистенција на кризотиниб - сега што? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Главна компонента на витамин Е, а-токоферол ја инхибира антитуморна активност на кризотиниб против клетките трансформирани од ЕМЛ4-АЛК. Европски весник за фармакологија . 2018 февруари 11 (Epub пред печатење).