Во средината на 2017 година, Мерк објави поволни резултати со истражувањето REVEAL, клучна студија за исходот со нивниот лек за испитување, anacetrapib. Anacetrapib е дизајниран да ги зголеми нивоата на HDL холестерол ("добар" холестерол). Со соопштението за медиумите на Мерк изјави дека, кога се додава на терапијата со статин , ајацерапиб значително ја намалил инциденцата на кардиоваскуларни настани кај пациенти кои биле изложени на зголемен ризик за срцеви заболувања .
Објавувањето беше големо изненадување за повеќето кардиолози.
Зошто изненадување?
Anacetrapib е инхибитор на трансфер протеин на холестерол естер (CETP), класа на лекови специјално дизајнирани за значително зголемување на нивото на холестеролот во крвта. Бидејќи покачените нивоа на HDL холестерол долго време се поврзуваат со намален кардиоваскуларен ризик, експертите долго веруваа дека лековите кои го инхибираат ЦЕТП ќе се покажат како многу корисни кај луѓето чии кардиоваскуларни ризици се високи.
Според тоа, од 1990-тите различни фармацевтски компании потрошиле милијарди долари за развој и тестирање на неколку CETP инхибитори. Експертите за кардиоваскуларни заболувања и инвеститорите беа речиси едногласни во размислувањето дека барем неколку од CETP инхибиторите ќе станат блокбастери.
Тоа не се покажа на тој начин. Всушност, за неколку години пред објавувањето на Мерк од 2017 година, СЕТП инхибиторите универзално се сметаа за еден од најскапите "бисти" во фармацевтската историја.
Дури и со прелиминарната декларација на Merck за успех со anacetrapib, многу експерти остануваат скептични дека CETP инхибиторите воопшто, или особено anacetrapib, ќе имаат многу позитивно влијание врз животот на луѓето или врз профитот на било која компанија.
Кратка историја на инхибитори на CETP
Инхибирањето на ензимот CETP стана привлечна цел за создавачите на лекови во 1990-тите, кога беше дознаено дека глодарите со недостаток на CETP имале високи нивоа на HDL и отпорност на атеросклероза .
Набргу потоа (откако истражувачите почнаа да ги бараат), неколку луѓе беа исто така идентификувани кои имале мутации во нивниот CETP ген што се покажа дека се поврзани со високи нивоа на HDL и значително намален ризик од коронарна артериска болест (CAD) .
Импликацијата беше очигледна: Едноставно дизајнирајте лекови кои го инхибираат CETP, а вие ќе ги подигнете нивоата на HDL и со тоа ќе ја намалите кардиоваскуларната болест. Со големи напори и на голема сметка, неколку фармацевтски компании започнаа големи програми за да го направат токму тоа. И до средината на 2000-тите, започнато е клиничко тестирање со неколку ветувачки CETP инхибитори, до големи фанфари и ентузијастички пребројување на претходно извелените кокошки.
Така изненадување беше реално кога, повеќе од една деценија, резултатите од клиничките испитувања со CETP инхибиторите беа (барем да се каже) разочарувачки.
Првата дрога што не успеа беше torcetrapib (Pfizer), во 2006 година. Во испитувањето ILLUMINATE, луѓето од високо ризична популација беа рандомизирани да примаат either torcetrapib или плацебо (заедно со статин). Инхибиторите на ЦЕТП се чинеше дека го прават она што секој сака да го направи: луѓето кои примаат torcetrapib имале 72% зголемување на нивото на ХДЛ и 24% намалување на ЛДЛ холестеролот - така се очекуваше големо намалување на кардиоваскуларните настани.
Сепак, се случи спротивното. До крајот на студијата, луѓето кои биле рандомизирани да тоскетрабиб всушност имале 25 отсто зголемување на кардиоваскуларните настани и 58 отсто зголемување на смртните случаи. Pfizer брзо го напуштил токретипиб.
Експертите изразија голема раширеност, изненадени од изненадување на овој негативен резултат. Изненадувањето се претвори во оставка во текот на следните години, бидејќи другите инхибитори на СЕТП во развој исто така не успеаја да ги подобрат резултатите, и покрај тоа што произведуваат многу големи зголемувања на ХДЛ холестеролот.
Во 2012 година, Хофман-Ла Рош го прекинал развојот на нивниот ЦЕТП инхибитор, dalcetrapib, кога привремената анализа на нивното големо клиничко испитување не покажала клиничка корист.
И во 2015 година, Ели Лили го прекина развојот на евацерапиб, од истата причина.
До 2015 година, речиси сите веруваа дека следењето на CETP инхибиторите стана слепа улица. Навистина, Мерк смета дека прекинувањето на судењето со РЕАЕЛ со анарецпиб во тоа време, но конечно избрано да продолжи.
Додека Мерк го објави својот напис во јуни 2017 година, тоа беше очигледниот успех на CETP инхибиторот, а не неговиот неуспех, што се покажа како изненадување.
Во секој случај, никој навистина не треба да биде изненаден
Ако треба внимателно да разгледаме што е познато за ХДЛ липопротеините и ЦЕТП, "изненадувачките" резултати видени со различните CETP инхибитори нема да бидат толку изненадувачки.
Излегува дека дејствата на CETP ензимите се многу сложени и имаат различни ефекти врз не само HDL холестерол, туку и LDL холестерол и на други аспекти на липидниот метаболизам. Поради оваа сложеност, навистина не може да се предвиди пред тоа каков ефект ќе има намалувањето на CETP ензимот врз клинички исходи. Истражувачката литература, всушност, обезбедува многу докази дека CETP инхибицијата може да ги влоши работите под одредени околности.
На пример, додека (како што бевме забележано) некои луѓе со генетско намалување на активноста на CETP имаат високи нивоа на HDL и намален ризик од кардиоваскуларни болести, се покажа дека другите кои имаат различен тип на генетско намалување во CETP имаат високи HDL нивоа но зголемен ризик од срцеви заболувања. Се чини дека енцеимот СЕТП понекогаш може да промовира, а понекогаш и да ја заштити од, забрзаната атеросклероза, во зависност од генетскиот профил на лицето, на нивната метаболна состојба, а веројатно и на други фактори.
За да се илустрира оваа поента, истражувачите изгледале дека идентификувале подмножество на луѓе од испитувањето на ILLUMINATE, кои имале одреден генетски профил, кај кои torcetrapib го намалил кардиоваскуларниот ризик (и покрај фактот што оваа дрога ги влошила резултатите кај целокупната популација). Можеби за успешна употреба на CETP инхибитори ќе биде потребен внимателен избор на пациенти, користејќи генетско и / или метаболичко профилирање.
Поентата е во тоа, успехот или неуспехот на CETP инхибицијата е комплексен и мултифакториелен, а секој што тврди дека е "изненаден" од клиничките резултати со кој било од овие лекови веројатно не успева да сфати колку е комплициран овој проблем да се претвори.
Дали Anacetrapib ќе се претвори во голем договор?
Во испитувањето на REVEAL, над 30.000 лица со атеросклеротични васкуларни заболувања биле рандомизирани за да добијат или ајацерапиб плус високи дози на аторвастатин или аторвастатин сам. По четири години, кај оние кои примале anacetrapib, имало 9% намалување на кардиоваскуларниот ризик. Резултатот мерено во REVEAL студијата беше составен од смрт од CAD, срцев удар и барање за реваскуларизација на коронарната артерија (односно, бајпас хирургија и / или стент ). Меѓутоа, немаше намалување на вкупната смртност.
Во соопштението за печатот, Мерк посочи дека ќе "размислат дали да поднесат" за одобрување на лекови со ФДА. Оваа очигледна загриженост е невообичаена за објавувањето на соопштението за медиумите во компанијата за објавување на успешен клинички испит. Најверојатно е премолчено потврда дека големината на користа од anacetrapib се чини малку маргинална, барем кога се споредува со непознати ризици од долготрајна терапија со оваа дрога.
Anacetrapib се чува подолго време во масните клетки и на тој начин останува во телото подолго време. Ова може да се покаже како голема загриженост ако, на пример, ретко, но сериозна токсичност е конечно откриена. Овој фактор е оној што компанијата ќе мора да го "размисли" додека одлучува дали да се движи напред.
Затоа, се чини дека е сомнително што Мерк очекува големи нешта од оваа дрога, и се чини дека е особено неверојатно дека акацетапиб конечно ќе стане блокбастер CETP инхибитор што сите еднаш го очекуваа.
Во моментов, се чини дека е поверојатно дека anacetrapib може да стане, ако ништо друго, ниша агент во управувањето со кардиоваскуларниот ризик.
Од збор до
Објавувањето на Merck за успешен исход во нивните клинички студии со CETP инхибиторот anacetrapib, иако охрабрувачки, во овој момент треба внимателно да се смета.
Со оглед на разочарувачката историја на другите CETP инхибитори, некои од особеностите на овој конкретен лек и фактот дека Мерк самиот изгледа неодлучен за лекот, не треба да станеме премногу возбудени во овој момент за anacetrapib како важен нов начин за намалување на кардиоваскуларниот ризик .
> Извори:
> Космас С.Е., Дејсус Е, Розарио Д., сор. CETP Инхибиција: минати неуспеси и иднина се надева. Клиничка медицина Увид: Кардиологија 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Колаборативната група HPS3-TIMI55-REVEAL. Ефекти на Anacetrapib кај пациенти со атеросклеротични васкуларни заболувања (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.