Ли-Фрауменовиот синдром, или LFS, е генетска состојба која предиспонира поединци на различни видови на рак. Луѓето со LFS често ги развиваат овие видови на рак порано во животот отколку што е типично кај општата популација. Исто така, може да има поголем ризик од секундарни или последователни канцери во АРС.
Синдромот за прв пат беше препознаен кај неколку семејства кои развија широк спектар на различни видови на рак, особено сарком, на почетокот од животот.
Дополнително, членовите на семејството се чини дека имаат поголема веројатност да развијат повеќе, нови и различни видови на рак во текот на целиот живот. Фредерик Ли и Џозеф Фраумени, Џуниор, беа доктори кои првпат известија за овие наоди во 1969 година, и тоа е како LFS го доби своето име.
Зошто повисокиот ризик од рак?
Лицата со Li-Fraumeni синдром имаат поголем ризик од рак, бидејќи тие го наследиле она што е познато како мутација на герминативната линија во важен ген наречен TP53.
Мутацијата на герминативната мутација е генетска промена што се појавила во линијата на зародиш на родителите на засегнатите лица - односно, мутацијата првично се јавува во клетките во јајниците или тестисите кои предизвикуваат јајце и сперма. Мутации во овие клетки се единствените видови на мутации кои може да се пренесат директно на потомството во времето на зачнување кога јајцето и спермата се среќаваат за да формираат зигота. Така, мутациите на заситените клетки ќе влијаат на секоја клетка во телото на новото потомство; Спротивно на тоа, соматските мутации се развиваат некаде во поединецот во одреден момент по зачнувањето, или многу, многу подоцна и влијаат на променливиот број на клетки во телото.
Клучните мутации на зародидната жлезда во семејства со LFS се оние кои влијаат на функцијата на генот TP53. Во светот на истражување на ракот, генот TP53 е толку критичен што се нарекува "чувар на геномот".
TP53 е тумор-супресорен ген-што е, тоа е ген кој ја штити клетката од еден чекор на патот кон рак.
Кога овој ген мутира така што не функционира онака како што е наменета, или така што неговата функција е значително намалена, клетката може да напредува во рак, често во комбинација со други генетски промени. Тестирањето за TP53 герминативните мутации беше прво развиено во 1990 година кога беше потврдена врската помеѓу p53 и LFS. Оттогаш биле откриени речиси 250 мутации во текот на генот TP53 .
Мутација во друг ген, hCHK2, исто така е поврзано со АРС, но неговото значење е нејасно. ХХХК2 генот е тумор-супресорен ген кој се активира како одговор на оштетувањето на ДНК. Само мал број семејства ја носат оваа мутација, а засегнатите имаат сличен спектар на малигноми како оние со TP53 мутации.
Колку е високо ризичниот?
Се проценува дека во целина, лицето со LFS има шанса од 50 проценти да развие рак до 40 години и колку што е шанса од 90 проценти на возраст од 60 години. Ако имате LFS, вашиот индивидуален ризик зависи делумно без оглед дали сте машки или женски, при што жените обично имаат повисок ризик од мажите.
Ако го погледнете животниот ризик од рак кај мажи и жени со LFS на возраст од 50 години, тогаш ризикот од развој на рак се распаѓа како што следува: 93 проценти за жени и 68 проценти за мажи.
Ако развијат рак, жените исто така имаат тенденција да го развијат тој рак на рана возраст: 29 години, во просек, наспроти 40 години кај мажите.
Повисокиот ризик кај жените главно се должи на раниот почеток на рак на дојка, според студијата на Мај и колегите. Овие истражувачи исто така откриле дека, кај жените кои позитивно ги тестирале за мутации на TP53, ракот на дојката бил далеку од најчестата малигност. Кумулативната појава на рак на дојка била околу 85 отсто на возраст од 60 години. Во истата студија, ризикот од рак на дојка значително се зголемил за време на 20-годишната жена, потврдувајќи дека скринингот за рак на дојка, почнувајќи од 20-годишна возраст, е добра практика кај жени со АРС.
Ова ниво на ризик за TP53 мутациите е споредливо со оној кај женките со мутации на герминативната линија во BRCA1 и BRCA2. Овие гени се зголемија на популарноста на популарното известување за генетско тестирање на мутации на BRCA1 / 2 и превентивни мастектомии (од страна на познати личности како Анџелина Џоли).
Кои се главните ракчиња?
Секој рак може да се развие кај секој поединец во секое време. Сепак, луѓето со LFS се познати по рани дијагнози на рак и висок ризик за живот на неколку "јадрени" видови на рак, вклучувајќи го и следново:
- Остеосарком - најчестиот тип на рак кој започнува во коските
- Сарком на меките ткива - вид на рак кој се развива од одредени ткива, како што се мастите, мускулите, нервите, фиброзните ткива, крвните садови или длабоките ткива на кожата
- Рана појава на рак на дојка
- Тумори на мозокот
- Леукемија - рак на клетките кои формираат крв
- Адренален кортикален карцином - карцином на надбубрежниот кортекс, кој е надворешен слој на надбубрежните жлезди. Адреналните жлезди лежат на врвот на бубрезите и играат важна улога во разни хормонални функции.
Во студија од 1997 година од Kleihues, најчесто идентификувани сарком во LFS беше остеосарком, што одговара на 12,6 проценти од случаите, проследено со тумори на мозокот (12 проценти) и саркоми на меките ткива (11,6 проценти). Од саркомите на меките ткива, најчесто се идентификуваат рабдомиосаркомите (RMS). Другите почести пријавени саркоми вклучуваат фибросаркоми (кои веќе не се сметаат за вистински ентитет), атипични фиброксантоми, леомиосаркоми, орбитални липосаркоми, сарком на вретено клетки и недиференцирани плеоморфни саркоми. Хематолошки неоплазми или рак на крв (како што се акутна лимфобластна леукемија и Хоџкинов лимфом) и адренокортикални карциноми се појавија со фреквенција од 4,2 и 3,6 проценти, соодветно.
Бидејќи се идентификувани повеќе семејства со генетски мутации типични за АРС, многу други видови на рак се вмешани.
Спектарот на ракот на ЛФС се прошири и вклучува меланом, белодробни, гастроинтестинални тракт, тироидна жлезда, јајници и други видови на рак.
Врз основа на традиционалните проценки, ризикот од развој на сарком на меките ткива и рак на мозокот се чини дека е најголем во детството, додека ризикот од остеосарком може да биде највисок за време на адолесценцијата, а ризикот од рак на дојка кај жените се зголемува значително околу 20-годишна возраст и продолжува во постари зрелоста. Меѓутоа, овие статистики се предмет на промена, бидејќи практиките на тестирање за гените за предиспонираност на ракот се развиваат.
Како е дефиниран Li-Fraumeni синдромот?
Постојат различни критериуми и дефиниции за овој синдром. Некои од нив се повеќе инклузивни од другите. Класичната АРС е најрестриктивна дефиниција, бидејќи таа бара дијагноза на сарком пред возраста 45, додека подоцнежните дефиниции, како што се критериумите Chompret, се обиделе да ги превитуваат научните сознанија за типот на туморот и за возраста при дијагностицирање.
Класични ЛФС критериуми:
- Вие сте дијагностицирани со сарком (тип на рак кој ги вклучува клетките на мускулите / скелетот / зглобовите / масното потекло) пред да постарите 45 години и
- Роднина од прв степен (родител, брат или сестра) со било кој рак дијагностициран пред возраст од 45 години и
- Уште еден роднина од прв или втор степен (вклучува тетки, чичковци и повеќе) со било кој рак дијагностициран пред возраст од 45 години или со саркома дијагностицирана на било која возраст.
Li-Fraumeni-like (LFL) критериуми:
- Критериумите за LFL фрлаат поширока мрежа за да вклучат други типови на рак и да вклучат некои роднини дијагностицирани по 45-годишна возраст и постојат две различни дефиниции во употреба:
- Березна дефиниција: Вие сте дијагностицирани со било каков детски рак или саркома, мозочен тумор или адренокортикален карцином дијагностициран пред возраст од 45 години и роднина од прв или втор степен со типичен канцер на Li-Fraumeni (сарком, рак на дојка, тумор на мозокот, адренокортикална карцином или леукемија) во било која возраст и роднина од прв или втор степен со било кој рак пред возраст од 60 години.
- Дефиниција на јагулите: Имате 2 роднини од прв или втор степен со малигни заболувања поврзани со Li-Fraumeni (сарком, рак на дојка, тумор на мозок, леукемија, адренокортикален тумор, меланом, рак на простата, рак на панкреасот) на било која возраст.
Chompret критериуми:
- Имате тумор кој спаѓа во спектрумот на туморот на Ли-Фраумени (меко-ткивен сарком, остеосарком, пременопаузален рак на дојка, мозочен тумор, адренокортикален карцином, леукемија или бронхоалвеоларен карцином на белите дробови) пред 46-годишна возраст и најмалку еден прва или втора група, степен роднина со тумор на Li-Fraumeni (освен рак на дојка, ако имате рак на дојка) пред возраст од 56 години или со повеќе тумори или
- Имате повеќе тумори (освен повеќекратни тумори на дојка), од кои 2 припаѓаат на туморскиот спектар на Li-Fraumeni, а првиот се случи пред 46 години или
- Вие сте дијагностицирани со адренокортикален карцином или хориоиден плексус тумор, без оглед на семејната историја.
Според прегледот на ЛФС од страна на Шнајдер и неговите колеги, најмалку 70 проценти од индивидуите дијагностицирани клинички (т.е. користејќи дефиниции како што се погоре погоре) имаат препознатлива штетна мутација на герминативната линија во генот за супресор на туморот на TP53.
Управување со рак
Ако поединец со LFS развие рак, се препорачува третман со рутински третмани, со исклучок на рак на дојка, во кој се препорачува мастектомија, наместо lumpectomy, со цел да се намалат ризиците од втор рак на дојка, а исто така да се избегне терапија со зрачење.
Оние со LFS се советуваат да избегнуваат зрачна терапија секогаш кога е можно, со цел да се ограничи ризикот за секундарни малигноми предизвикани од зрачење. Меѓутоа, кога зрачењето се смета за медицинско неопходно за да се подобрат шансите за преживување од даден малигнитет, може да се употреби по дискреционо право на лекарот и пациентот што се лекува.
Скрининг и надзор
Постои зголемен повик до експертите да формираат консензус за тоа како семејствата со ФЛС треба да бидат прикажани и згрижени. За жал, додека науката се развива брзо, такво консензус сè уште не постои во сите области.
Фреквенцијата на штетните мутации TP53 кај општата популација е непозната, а вистинската фреквенција на FLS е непозната. Проценките варираат помеѓу 1 на 5 000 и 1 во 20 000. Бидејќи повеќе семејства се подложени на тестирање на TP53, вистинската распространетост на АРС може да стане појасна.
Обраќање на ризикот од рак на дојка
Во Соединетите Американски Држави, Националните Сеопфатни Рак Мрежи (NCCN) упатства препорачуваат годишна МНР на дојка за возраст од 20-29 години и годишна МРИ и мамографија од 30 до 75 години. Во Австралија, националните упатства препорачуваат да се понуди билатерална мастектомија, инаку годишната MRI за дојка се препорачува од 20 до 50 години. Шон и неговите колеги препорачуваат дека опцијата за намалување на ризикот од билатерална мастектомија или скрининг на дојка треба да се разгледа кај жените без рак со мутација во генот TP53 .
Препораки од NCCN
Врз основа на заклучокот дека ризикот од рак на дојка значително се зголемува по втората деценија, препораките вклучуваат дека билатералната мастектомија треба да се разгледа од 20-годишна возраст. Годишниот ризик за рак на дојка е на возраст од околу 40-45 години, а потоа се намалува, така што билатералната мастектомија е помалку веројатно ќе имаат корист од жените над 60 години.
- Свест на градите, почнувајќи од 18-годишна возраст, со периодичен, постојан самостоен испит за градите.
- Клинички испит за дојка, на секои 6-12 месеци, со почеток на 20 годишна возраст
- Години 20-29 години, годишен скрининг на МРТ на дојки со контраст
- Возраст 30-75 години, годишно скринирање на MRI гради со контраст и мамограм со разгледување на томосинтезата
- Возраст> 75 години, менаџментот треба да се разгледува на индивидуална основа.
- За жени со TP53 мутација кои се лекуваат за рак на дојка и кои немале билатерална мастектомија, скрининг со годишна МРИ и мамограм на дојка треба да продолжат како што е опишано погоре.
- Кога се дискутира за опцијата за мастектомија за намалување на ризикот, треба да се советуваат во врска со степенот на заштита, степенот на ризикот од рак специфичен за возраста, опциите за реконструкција и конкурентните ризици од други видови на рак. Треба да бидат вклучени и психосоцијалните, социјалните и квалитетот на животот аспекти на пренос на мастектомија за намалување на ризикот.
Решавање на други ризици од рак
Препораки од NCCN
- Сеопфатен физички преглед, вклучувајќи невролошки преглед со висок индекс на сомневање за ретки карциноми и втор малигнитет кај преживеаните од рак на секои 6-12 месеци.
- Колоноскопија и горната ендоскопија на секои 2-5 години почнувајќи од 25 години или 5 години пред најраниот рак на дебелото црево во семејството (кое и да е прво).
- Годишен дерматолошки преглед со почеток во 18 години.
- Годишно МНИ на целото тело
- Годишниот MRI на мозокот може да се изведува како дел од МРИ на целото тело или како посебен испит.
Други форми на скрининг и надзор
Имаше пилот-тест за позитрон емисиона томографија (FDG-PET) / CT скенира кај возрасни со LFS кои откриле тумори кај три од 15 лица. Овие ПЕТ-КТ скенови, иако одлични за наоѓање на одредени тумори, исто така ја зголемуваат изложеноста на зрачење секој пат кога се прават, па така овој метод на скенирање е прекинат и се префрли на МР на целото тело за возрасни со TP53 штетни варијанти.
Неколку истражувачки групи почнаа да користат интензивна програма за скрининг, вклучувајќи брза MRI на целото тело, MRI на мозокот, абдоминален ултразвучен преглед и лабораториски тестови на надбубрежната кортикална функција. Овој вид на надзор програма може да го подобри преживувањето на лицата со АРС со откривање на тумори пред да има некои симптоми, но потребни се повеќе студии за да се покаже дека овој вид на режими функционира кај возрасни и деца со АРС.
Поединци со АРС беа запрашани за нивните ставови за надгледување на ракот, а повеќето изгледа дека веруваат во вредноста на надзорот за откривање на тумори во рана фаза. Тие, исто така, известија за чувство на контрола и безбедност поврзано со учеството во редовната програма за надзор
Тестирање на деца за TP53 мутации
Можно е да се тестираат деца и адолесценти за белетристичките мутации на АРС, но се загрижени за потенцијалните ризици, придобивки и ограничувања за тоа, вклучувајќи го и недостатокот на докажани стратегии за надзор или превенција и загриженоста за стигматизација и дискриминација.
Се препорачува тестирање поединци помлади од 18 години за TP53 патогени варијанти да се направи во рамките на програма која обезбедува информации за пред-тест и пост-тест и советување.
> Извори:
> Балинџер М.Л., Најдобар А, Мај П.Л., и др. Основно следење во синдромот на Li-Fraumeni со користење на магнетна резонанца со целото тело: мета-анализа (објавена на 3 август 2017 година). JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni синдром. J педијатриски генет. 2016; 5 (2): 84-88.
> Кетрин Шон и Марк Тишковиц. Клинички импликации на генетски мутации кај рак на дојка: TP53. Ракот на дојката навистина се третира. 2018; 167 (2): 417-423.
> Мај П.Л., Најдобра АФ, Питерс ЈА, и сор. Ризици од први и последователни канцери меѓу TP53 мутација-носители во NCI LFS група. Рак . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN упатства за клиничка пракса во онкологија 1.2018 - 3 октомври, 2017: Генетска / фамилијарна проценка на висок ризик: градите и јајниците. Насоки за клиничка пракса на NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 верзија на критериумите Chompret за синдромот Ли Фраумени . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.