Неколку АТО достигнувања за кои треба да знаете
Арсен триоксид - исто така познат како АТО, или трисенокс - е антиканцероген третман за подтип на акутна миелоидна леукемија позната како акутна промиелоцитна леукемија или АПЛ . Оваа подтипа на леукемија е исто така наречена "М3 подтип" на акутна миелоидна леукемија .
Резултатите кои го користат АТО во третманот на новоосновани пациенти со АПЛ со низок до среден ризик се многу поволни.
Овие успеси, исто така, го поттикнаа научното истражување кое ја испитува потенцијалната употреба на АТО во многу други видови рак, освен АПЛ, вклучувајќи ги и малигнитети на не-леукемија, како што се ракот на дебелото црево и туморот на мозокот , глиобластом мултиформе.
АТО е често комбиниран со сите-транс ретиноична киселина (АТРА), ретиноиден агенс кој се користи во третманот на акутна промиелоцитна леукемија. Ретиноидните соединенија можат да ги врзуваат рецепторите на клетките за да имаат важни дејства врз циклусите на клеточниот живот. Комбинацијата на АТРА плус АТО се покажа како супериорна во однос на АТРА плус хемотерапијата во третманот на пациенти со стандарден ризик со ново дијагностицирана акутна промиелоцитна леукемија (АПЛ).
Како работи ATO?
Механизмот на дејствување на АТО не е целосно разбран.
Во лабораториските испитувања на клетки на хуманите промиелоцитни леукемии, ATO предизвика промени во појавата на клетките, како и паузи во ДНК - и двете се показател за процес познат како апоптоза или програмирана клеточна смрт.
АТО исто така предизвикува оштетување на фузиониот протеин направен од овие промиелоцитни клетки, наречен Про-миелоцитна леукемија / ретиноична киселина рецептор-алфа (PML / RAR алфа). Фузија протеините се протеини создадени преку спојување на два или повеќе гени кои првично се кодирани за одделни протеини.
ATO за APL
АТО е одобрен за употреба во третманот на одредени случаи на акутна промиелоцитна леукемија или АПЛ, и тоа:
- Ново дијагностициран АПЛ со низок до среден ризик, при што АТО се користи во комбинација со сите-транс-ретиноична киселина, или АТРА.
- Релапс / рефрактерна АПЛ, кај луѓе чии претходни третмани вклучуваа ретиноидна и хемотерапија, во присуство на одредени генетски промени во клетките на ракот - транслокацијата t (15; 17) и / или присуството на промиелоцитна леукемија / ретиноична киселина -рецептор-алфа (PML / RAR-алфа) ген.
Бројот на бели крвни клетки на бели крвни клетки (WBC) при презентирање, или во времето на почетната евалуација и дијагноза на APL, често се користи за создавање на овие ризични групи за АПЛ, при што се користат следните категории:
- АПЛ со низок или среден ризик = почетен број на WBC ≤10.000 / microL;
- Високо-ризичен APL = почетен број на WBC> 10.000 / microL.
Безбедноста и ефикасноста на АТО кај деца на возраст до 17 години не се утврдени. Нема податоци за деца под 5 години, а податоците се ограничени кај постарите деца: во една анализа, седум пациенти под 18 години (опсег од 5 до 16 години) биле третирани со АТО во препорачаната доза од 0,15 mg / kg / ден, а пет пациенти постигнаа целосен одговор.
Стапките на одговор на другите подтипови на АМЛ до АТО не се испитувани. Студиите со ATO се во тек, и во иднина, може да има различни дополнителни апликации за овој агенс во третманот на ракот.
ATO + ATRA како индукциона терапија
Третманот на АПЛ се разликува од оној на други видови АМЛ. Првиот чекор на третманот, познат како индукција, има за цел да донесе ремисија и вклучува принудувајќи ги абнормалните клетки на АПЛ, промиелоцитите, да растат во повеќе нормални клетки.
Сите-транс-ретиноична киселина, или АТРА, е не-хемотерапија која често се користи за индукција, бидејќи ги принудува малигните промиелоцити да созреваат во неутрофили. Тоа е соединение кое е поврзано со витамин А. АТРА, сепак, обично не е доволно да се изврши задачата за поттикнување на ремисија - односно, ремисиите со АТРА, самостојно, имаат тенденција да бидат краткотрајни, кои траат само неколку месеци .
Така, АТРА обично се комбинира со други агенси за да предизвика ремисија кај луѓе со АПЛ. АТРА комбинирана со хемотерапија базирана на антрациклини е стандарден третман за кој постои најобемно клиничко искуство и најголема количина на податоци.
Меѓутоа, постои доста интерес за употреба на ATO (каде што е достапно) со ATRA, на местото на стандардниот хемо-базиран антрациклин. Првично, ова се сметаше за опција за луѓе кои не можат да толерираат хемотерапија базирана на антрациклини. Сепак, неодамнешните податоци од клиничките испитувања укажуваат на тоа дека комбинацијата на ATRA + ATO може да произведе исходи кои се исто толку добри, ако не и супериорни во однос на стандардните режими комбинирање на АТРА со хемотерапија - во вистинските пациенти.
Повеќето податоци од ATRA + ATO доаѓаат од студии во кои луѓето имале АПЛ со низок ризик и АПЛ со среден ризик; има помалку информации за тоа како ATRA + ATO може да се спореди со ATRA + хемотерапија кај пациенти со високо-ризичен APL.
Консолидациски терапии
Како и кај другите видови на АМЛ, пациентите со АПЛ продолжуваат да добиваат дополнителен третман, добро по завршувањето на нивниот почетен индукциски режим, а подоцнежниот третман е познат како консолидациона терапија.
Специфичните тераписки лекови зависат делумно од тоа кои третмани биле дадени како индукциона терапија. Следат примери за консолидација на терапии:
- Антрациклин + АТРА за неколку циклуси (различни антрациклини може да се користат во различни циклуси)
- Антрациклинот + цитарабин за најмалку 2 циклуси
- АТО за 2 циклуси во текот на околу 75 дена, потоа АТРА + антрациклин за 2 циклуси
- ATRA плус ATO за неколку циклуси
Одржување терапии
За некои пациенти со АПЛ, консолидацијата може да биде проследена со терапија за одржување со АТРА најмалку една година. Понекогаш се даваат ниски дози на хемо-лековите 6-меркаптопурин (6-МП) и метотрексат.
АТО за други болести - прелиминарни истражувања
Успесите со ATO во третманот на APL предизвикаа научен интерес за потенцијалните улоги за ATO во третманот на други малигноми.
Во многу случаи, истражувањето е многу прелиминарно, понекогаш ограничено на "пробни цевки и испитувања на животни", сепак, фактот дека АТО се истражува во такви различни локации за болести и поставувања е само по себе извонреден.
Следи примерок од овие различни насоки за истражување.
Белодробни метастази од рак на дебелото црево
Адоптивната Т-клеточна терапија е третман кој се користи за да му помогне на имунолошкиот систем да се бори против ракот и другите болести. Т-клетките се собираат од пациентот и се одгледуваат во лабораторија за да се максимизираат шансите за успешен одговор на имунолошкиот систем, а потоа се враќаат во пациентот за борба против ракот.
Во една студија на животни од Ванг и неговите колеги објавени во Онкотаргет , АТО во комбинација со цитотоксични Т-клетки имал синергетски ефект и продолжено време на преживување во модел на метастази на белите дробови на рак на дебелото црево. Ванг и истражувачите истакнаа дека успесите со адоцијална Т-клеточна терапија често се припишуваат на намалување на регулаторните Т-клетки и дека АТО може да има позитивни ефекти со осипување на овие клетки.
Метастази на белите дробови од рак на црниот дроб
Со оглед на успехот на АТО во АПЛ, истражувачите се прашуваа дали АТО може да има сличен ефект кај ракот на црниот дроб. Инфузиите на АТО се покажале како инхибитори на растот на туморот кај ракот на црниот дроб, според извештајот на Лу и колегите.
Дополнително, АТО се смета за ефикасен лек во третманот на белодробните метастази од рак на црниот дроб со поврзана болка во ракот. Лу и неговите колеги забележале дека студиите покажале дека АТО може да ја инхибира инвазијата и метастазата на клетките на ракот на црниот дроб преку инхибиција на протеин наречен RhoC и дека RhoC и неговата "молекула на бразилецот", ezrin, може да бидат вклучени во анти-туморската функција на ATO .
Затоа, тие имаат за цел да го проучат механизмот на инхибиција на метастатските клетки на ракот на црниот дроб преку АТО. Тие ги користеле изразните обрасци на езрин пред и по терапијата со АТО како прозорец на набљудување и откриле дека третманот на АТО може значително да го намали регулацијата на експресијата на езрин кај ракот на црниот дроб.
Глиобластом мултиформе
Glioblastoma multiforme, или GBM, е брзорастечки, агресивен тумор на мозокот. Ова е типот на рак кој го зеде животот на Тед Кенеди и оној во кој се дијагностицира сенаторот Џон Мекејн во 2017 година.
Пријавени се дека арсен триоксид инхибира, но не го регресира растот на широк спектар на солидни тумори, вклучувајќи GBM, во клинички безбедна доза (1-2 μM). Јошимура и неговите колеги забележаа дека ниската концентрација (2 μM) на арсен триоксид може да предизвика диференцијација на GBM клетките и исто така може да го подобри ефектот на други антиканцерни терапии кога се користи во комбинација во нивната студија за глувци и се надева дека ова може да претставува нови можности за идните GBM терапии.
Остеосарком
Остеосарком е чест рак на коските, а стапките на излекување не се движат многу во изминатите 25 до 30 години.
Процесот наречен автофагија се однесува на лизозомите на клетките на клетките кои ги деградираат и ги елиминираат протеинските агрегати и оштетените органели - суштински, земајќи го ѓубрето, за да ја одржат чистата цитоплазма на клетката.
Модулацијата за автофагијата се смета за потенцијална терапевтска стратегија за остеосарком, а претходната студија покажа дека АТО покажува значителна анти-канцерогена активност.
Ву и неговите колеги неодамна покажаа дека АТО ја зголемил активноста на автофагијата кај експерименталните клетки на човечката остеосаркома (клеточна линија МГ-63). Интересно е што блокирањето на автофагијата (користејќи лекови или генетски инженеринг) ја намалило смртта на клетките предизвикана од ATO, што укажува на тоа дека АТО предизвикува автофагична клеточна смрт кај клетките MG-63.
Ву и неговите колеги заклучиле: "Заедно, овие податоци покажуваат дека АТО предизвикува клеточна смрт на остеосарком преку поттикнување на прекумерна автофагија, која е посредувана преку патот на РОС-ТФЕБ. Оваа студија обезбедува нов анти-тумор механизам за третман на АТО во остеосарком. "
Од збор до
Во текот на последните триесет години, АПЛ помина од високо фатална болест на високо излечив. Стратешките стратегии за лекување со АТРА, хемотерапијата и, неодамна, АТО, се сметаат за инструментални во овие напредоци.
Меѓутоа, со овие напредоци, сепак постои "некоја нереализирана територија". Повеќе долгорочна безбедност и ефикасност на АТО може да се разгледаат тука, иако долгорочните податоци со досега пријавени ATO + ATRA биле поволни. Друга неизвесна област може да биде кои се преферирани терапии за одржување во ерата на ATRA / ATO.
> Извори:
> Абаза Ј, Кантарјан Х, Гарсија-Манеро Г, и сор. Долгорочен исход на акутна промиелоцитна леукемија третирана со сите транс-ретиноична киселина, арсен триоксид и гемтузумаб. Крв . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Лу W, Јанг В. Ефекти на арсен триоксид врз експресијата на езрин кај хепатоцелуларен карцином. Медицина (Балтимор). 2017 септември; 96 (35): e7602.
> Ванг Х, Лиу Ј, Ванг Х, и сор. Рандомизирана студија за клиничка контрола на локорегионална терапија комбинирана со арсен триоксид за третман на хепатоцелуларен карцином. Рак . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Ванг L, Лианг W, Пенг Н, и сор. Синергетскиот антитуморен ефект на арсен триоксид во комбинација со цитотоксични Т-клетки во белодробниот модел на метастази на рак на дебелото црево. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.