PCSK9 инхибитори покажуваат ветување, но ни треба многу повеќе информации
Нова класа на антиколечни лекови - PCSK9 инхибитори - создава многу зуи во рамките на кардиолошката заедница, а различни извештаи сугерираат дека овие нови лекови може да бидат одлична алтернатива за пациентите кои имаат потешкотии при земање на статини . Првите две PCSK9 инхибитори - Repatha (evolucumab) и Praluent (alirocumab) - биле одобрени за употреба во 2015 година.
На PCSK9 инхибитор лекови може да претставува голем чекор напред во намалување на холестеролот.
Сепак, нивната долгорочна безбедност и ефективност сè уште не се целосно воспоставени. Тоа, и нивната многу висока цена, остава повеќето лекари се уште не се сигурни денес на нивното соодветно место во клиничката медицина.
Како дејствуваат инхибиторите на PCSK9?
Овие лекови го инхибираат холестеролниот регулатор наречен "пропротеин конвертаза субтилизин / кексин 9" (PCSK9) во црниот дроб. Површината на клетките на црниот дроб содржи LDL рецептори, кои ги врзуваат циркулирачките честички на ЛДЛ (кои содржат ЛДЛ холестерол ) и ги отстрануваат од крвта. И двете честички на ЛДЛ и ЛДЛ рецепторите потоа се преместуваат во клетките на црниот дроб, каде што честичките на ЛДЛ се распаднат. Рецепторите на ЛДЛ потоа се враќаат на површината на клетките на црниот дроб, каде што можат да "заробат" повеќе ЛДЛ честички.
PCSK9 е регулаторен протеин кој, исто така, се врзува за LDL рецептори. ЛДЛ рецепторите врзани со PCSK9 не се рециклираат назад во површината на клетката, туку се разложуваат во клетката.
Затоа, PCSK9 ја ограничува способноста на црниот дроб да го отстранува ЛДЛ холестеролот од крвотокот. Со инхибиција на PCSK9, овие нови лекови ефикасно ја подобруваат способноста на црниот дроб да го отстрануваат ЛДЛ холестеролот и ги намалуваат нивоата на ЛДЛ во крвта.
Кога PCSK9 инхибитор се додава во терапија со високи дози на статини, нивото на LDL холестерол се рутински под 50 mg / dL, а често и до 25 mg / dL или помалку.
Инхибиторите на PCSK9
Кога регулациониот протеин PCSK9 беше откриен во раните 2000-ти, научниците веднаш признаа дека инхибирањето на овој протеин треба да резултира со значително намалени нивоа на ЛДЛ холестерол. Компаниите за лекови веднаш започнаа со трката за развој на PCSK9 инхибитори.
Неверојатно, две од овие лекови веќе се развиени и тестирани во клинички испитувања: еволукумаб (Repatha, развиен од Amgen) и арококубаб (Praluent, развиен од Sanofi и Regeneron). Двете лекови се моноклонални антитела , дизајнирани да имаат ефект само на PCSK9, и (теоретски, барем) никаде на друго место. И двете се администрираат преку субкутана инјекција (како инсулинска терапија) и се даваат еднаш или двапати месечно.
Клинички испитувања со PCSK9 инхибитори
Раните клинички испитувања биле спроведени со еволукумаб (испитувања ОСЛЕР) и со анабомаб (испитувања ОДИСЕЈ), со цел да се процени безбедноста и толерантноста на овие нови лекови.
Во овие испитувања, над 4500 пациенти чии нивоа на холестерол се покажаа како тешки за лекување добиле еден или на друг од овие лекови. Пациентите биле рандомизирани да примаат PCSK9 инхибитор заедно со статински лек или сам статин . Имајте на ум дека ниту еден пациент не бил третиран само со PCSK9 инхибитор.
Сите учесници во студијата добија статини.
Резултатите во сите овие испитувања биле слични - ЛДЛ холестеролот бил намален кај пациенти кои примале PCSK9 инхибитор за околу 60 проценти, во споредба со контролните групи третирани само со статин. Овие рани испитувања не беа специјално дизајнирани за мерење на подобрувања во кардиоваскуларните исходи, но забележаните резултати кај луѓето кои биле рандомизирани да добијат PCSK9 инхибитор, изгледаа ветувачки.
Во крајот на 2016 година, студијата на GLAGOV покажа дека кај 968 лица со коронарна артериска болест (CAD) кои биле рандомизирани за третман со еволокумаб плус статин или само еден статин, оние кои примале еволокумаб (во просек) доживеале (во просек) намалување од 1 процент од нивните атеросклеротични плочи - прилично поволен исход.
Првото големо испитување со цел да се процени клиничкиот исход на PCSK9 инхибиторот, FOURIER испитувањето, беше објавено во почетокот на 2017 година. Оваа голема студија вклучи повеќе од 27.000 луѓе со CAD и повторно ги рандомизираше за да добијат еволокумаб плус статин наспроти само на статин. По просечното време на следење од 22 месеци, клиничкиот исход во групата на еволокумаб значително се подобри од статистичка гледна точка, иако само во скромна мера. Поточно, ризикот од срцев удар бил намален за 1,5 проценти, ризикот од потреба од инвазивна медицинска терапија, исто така, за 1,5 проценти, и ризикот од мозочен удар за 0,4 проценти. Инциденцата на смртта не е значително намалена. Иако е веројатно дека големината на клиничките придобивки ќе се подобри со подолги периоди на следење, документирањето за сигурно дека е случај ќе потрае уште неколку години.
Несакани ефекти Со PCSK9 инхибитори
Во клиничките студии со PCSK9 инхибитори, поголемиот дел од пациентите имале барем некои несакани ефекти - главно кожни реакции на местото на инјектирање, но несаканите реакции, исто така, вклучуваа мускулна болка (слична на мускулните несакани ефекти на статините ) и неврокогнитивните проблеми (конкретно, амнезија и оштетување на меморијата). Во почетните студии, овој последен несакан ефект бил забележан кај околу 1 процент од пациентите рандомизирани во PCSK9 инхибитор.
Инциденцата на когнитивни проблеми , додека е мала, предизвика некои предупредувачки знамиња. Во една под-студија на FOURIER-овата студија, немало значајни разлики во когнитивната функција меѓу луѓето кои примале еволокумаб плус статин, во споредба со оние кои примале само еден статин. Сепак, останува прашањето дали возењето на нивото на холестерол на многу ниски нивоа за подолг временски период може да го зголеми ризикот од когнитивниот пад, без оглед на тоа што лековите се користат за да се направи тоа. Повторно, потребно е долгорочно следење за подобро да се справи со ова важно прашање.
PCSK9 инхибитори во перспектива
PCSK9 инхибиторите навистина можат да се претворат како главен чекор напред во лекувањето на холестеролот и во намалувањето на кардиоваскуларниот ризик. Сепак, и покрај сите ентузијазам што го изразуваат многу кардиолози, засега треба да ги задржиме работите во вистинска перспектива.
Прво , додека кардиоваскуларните резултати со овие нови лекови се значително подобрени (во релативно краткорочни студии), големината на подобрување досега не е многу голема. Долгорочно следење ќе биде неопходно за да се види колку корист овие лекови произведуваат - а особено, дали на крајот ќе обезбедат долгорочна корист за смртноста.
Второ , како и сите модерни "лекови за дизајнери" (лекови наменети за одредена молекуларна цел), PCSK9 инхибиторите се многу, многу скапи. Нивното користење, барем во почетните години, речиси сигурно ќе биде ограничено на луѓе кои се со многу висок ризик и чиј ризик не може значително да се намали со статини - како што се луѓе со фамилијарна хиперхолестеролемија .
Трето , додека овие лекови се зборуваат како замена за статинска терапија, треба внимателно да се напомене дека клиничките испитувања до денес ги користеле како додаток на статините, а не статините. Значи, ние всушност немаме клинички податоци за да ни кажеме дали тие можат да излезат како одржливи заменски статини.
Четврто , додека безбедносниот профил на PCSK9 лекови засега изгледа ветувачки, остануваат отворени прашања; особено, за тоа дали возењето на холестерол до ултра ниски нивоа за подолг временски период може да биде барем делумно контрапродуктивно, особено во однос на когнитивната функција.
> Извори:
> Николс С.Ј., Пури Р., Андерсон Т., и др. Ефект на еволокумаб за прогресија на коронарните болести кај пациенти третирани со статини. Рандомизирано клиничко испитување на GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Робинсон ЈГ, Фарние М, Кремпф М, и сор. Ефикасност и безбедност на алирокцуб во намалувањето на липидите и кардиоваскуларните настани. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Еволокумаб и клинички исходи кај пациенти со кардиоваскуларна болест. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Ефикасност и ефикасност на еволокумаб во намалувањето на липидите и кардиоваскуларните настани. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Стоун НЈ, Лојд Џонс ДМ. Намалување на ЛДЛ холестеролот е добро, но како и кај кого? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.