Вашето тело има различни видови на бели крвни клетки. Еден вид, лимфоцит , доаѓа во два главни типа: Б-клетката и Т-клетката. Тука, во контекст на третман на рак, ние главно се занимаваме со тој втор тип, Т-клетката.
Значи, што е Т-клеточна терапија на химерниот антиген рецептор (ЦАР)? Накратко, тоа е најсовремена терапија која генетски ги програмира сопствените Т-клетки за да биде подобра во препознавањето и напаѓањето на ракот внатре.
Тоа е еден од повеќете видови на имунотерапии кои се испитуваат. Ако сте заинтересирани за биотехнологијата позади овој вид на терапија, подетално објаснување за тоа како работи CAR T-клеточната терапија ја нудат таа перспектива.
Овде фокусот е на овие "живи терапии" и други слични третмани кои работат преку Т-клетките - "војници на имуниот систем" на вашето тело - да се борат против ракот со препознавање и напаѓање на туморски клетки. Некои терапии за рак кои ги користат Т-клетките на вашето тело веќе се одобрени, а други се очекува да следат многу брзо.
Поплочување на патот со третмани базирани на имунолошкиот систем
Tinkering со имунолошкиот систем на вашето тело да се обиде да се бори против ракот не е сосема нов. Всушност, постојат примери на такви терапии (кои се фокусираат на реакцијата на Т-клетките) кои веќе добиле одобрување од FDA: на пример, sipuleucel-T, ipilimumab и blinatumomab.
Третман | Тип на рак | Акција на имуниот систем |
Sipuleucel-T (Provenge) | Одредени случаи на напреднат рак на простата |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Одредени случаи на малигнен рак на кожа на меланом |
|
Blinatumomab (Блинцото) | Релапсирана или рефракторна Б-клеточна претходна акутна лимфобластна леукемија (ALL) кај возрасни и деца |
|
Еден од нив, sipuleucel-T, звучи многу слично на CAR T-клеточна терапија со тоа што ги користи вашите имунолошки клетки кои прво се собираат од крвотокот поединечно, а потоа се обработуваат во лабораторија; тие се активирани и направени за да бидат поотпорни на туморските клетки, а потоа се внесуваат назад во крвотокот како терапија.
Сепак, Sipuleucel-T се смета за "автологна вакцина" или "автологна клеточна имунотерапија", но не и CAR T-клеточна терапија, бидејќи имуните клетки се обучуваат да реагираат, наместо да бидат генетски манипулирани за да одговорат на туморските клетки .
Инхибиторите на имуните контролни точки, како што се ipilimumab (погоре), работат со различни механизми на имунолошкиот систем за "примена на сопирачките" или "притискање на педалот за гас" на имунолошкиот систем на телото, за да се обидат да ги искористат имунитетните одбрана против ракот. Ипилимумаб е само еден пример за лек кој работи на овој начин. Друг пример за инхибитор на имунолошкиот контролен пункт е pembrolizumab (Keytruda), кој е насочен кон "исклучување" за Т-клетките, наречени PD-1.
CAR-T клеточни терапии: вистински "живи дроги"
Сепак, терапиите на CAR-T ќе бидат свој посебен ентитет. Т-клетките се извадени од вашето тело, генетички програмирани за подобро препознавање и убивање на туморски клетки, а потоа повторно да се воведат како жива терапија. Клетките може да се конструираат и да се одгледуваат за неколку дена, а потоа се внесуваат назад во крвотокот.
ТАР-ТЛ-ТЕЛ терапијата не е вид на терапија што би се користела пред да се обидат други третмани - барем не во моментов. Овие понови третмани генерално произлегуваат од несреќниот факт дека, за пациенти со заболување од доцна фаза, традиционалните третмани за рак, вклучувајќи хирургија, хемотерапија и радиотерапија, честопати нудат ограничена ефикасност.
Така, до сега, терапиите на CAR-T ќе бидат достапни само на пациенти кои се запишаа во клинички испитувања, бидејќи третманите се сметаат за истражни во САД, но ова наскоро може да се промени. Традициите на CAR-T клетките би можеле да станат одобрени од FDA и достапни надвор од клиничките испитувања штом почнувајќи од 2017-2018 година.
Следи кратка листа на некои главни кандидати кои се клинички развиени.
CTL019 (tisagenlecleucel) од Новартис
CTL019 е CD19-специфична Т-клеточна терапија базирана на химеричен антиген рецептор (CAR).
Да почнеме со распакување на претходната реченица: CD19 е молекула на одредени имуни клетки наречени Б-клетки, и овие клетки може да бидат извор на одредени видови на леукемија и лимфом .
Една доза од CTL019 довела до долготрајни ремисии и можеби лекувала (сеуште не знаеме) на голем број пациенти во студиите кои истрчале без опции за лекување.
Тука е растурање на болести за кои CTL019 се разгледува во моментов:
- CTL019 добил назнака за пробивање на ФДА за терапија на возрасни пациенти со релапсен / рефракторен дифузен голем Б-клеточен лимфом (DLBCL). (Лимфомите се генерално категоризирани во две основни групи: Хоџин и не-Хочкин. Најчестиот тип на не-Хочкин лимфом е DLBCL).
- CTL019 е исто така одобрен за третман на релапс или рефракторни педијатриски и млади возрасни пациенти со А-клеточна лимфобластна леукемија Б-клетка (ALL).
CTL019 доби едногласна (10-0) гласање за одобрување од Советодавниот комитет за онкологија за лекови на ФДА, што значи дека работите изгледаат ветувачки за неговото крајно одобрување. Novartis има за цел CTL019 да биде одобрен за третман на релапс или рефракторна Б-клеточна СИЛ кај педијатриски и млади возрасни пациенти. Леукемијата е број еден рак на детството, а СИЛ е најчестата форма, одговорна за околу 25 проценти од детските карциноми. Постојат различни типови на СИТЕ, вклучувајќи ги и Б-клеточните СИТЕ и Т-клеточните СИЛ, и подтиповите во себе можат да носат свои прогнози.
CTL019 моментално е под приоритетна проверка и навременото одобрување ќе ја направи првата CAR-T клеточна терапија да биде достапна. Третманот CAR T-cell ќе биде достапен само за мал број на деца и млади луѓе чија леукемија не реагира на стандардна нега. Овие пациенти обично имаат лоша прогноза, но во клучните испитувања на терапијата во речиси десетина земји, 83 проценти од пациентите влегоа во ремисија. Една година подоцна, две третини останаа така.
Бидејќи третманот ги уништува не само леукемичните Б-клетки, но исто така и здравата сорта за борба против микроб, на пациентите им е потребен третман за да ги заштитат од инфекција. Тие добиваат инфузии на имунолошки глобулини на секои неколку месеци како заштитна мерка.
Еден од најчестите несакани ефекти се нарекува синдром на ослободување на цитокини, што предизвикува високи треска и симптоми слични на грип, кои во некои случаи може да бидат толку опасни што пациентот ќе заврши во интензивна нега. Друга голема загриженост е невротоксичноста, што може да резултира со привремена конфузија или потенцијално фатално оток на мозокот.
За да се обиде да обезбеди сигурност на пациентот, Новартис не планира типична промоција на производот, со дрога што е можно пошироко и агресивно. Наместо тоа, компанијата ќе назначи 30 до 35 медицински центри за администрирање на третманот. Многумина од нив учествуваа во клиничкото испитување, а сите добија обемна обука.
Аксисабатеген Килолеуцел од Кајт Фарма
Со седиште во Санта Моника, Калифорнија, Kite Pharma е компанија која се фокусира на мобилни терапии дизајнирани за CAR и Т-клеточен рецептор. Kite развива КАР Т-клеточна терапија наречена аксикабатеген цилолеуцел, која во моментов е под приоритет во САД за третман на пациенти со огноотпорни агресивни не-Хочкинови лимфоми (НХЛ). Пациенти со рефракторни агресивни НХЛ се соочуваат со сериозна прогноза со само 50 проценти шанси за преживување од шест месеци. Ова ја нагласува итна медицинска потреба за овие пациенти.
Како и CTL019, аксикабатеген цилолеукле исто така го насочува и антигенот CD19, протеин изразен на клеточната површина на Б-клеточни лимфоми и леукемии. Т-клетките на пациентот се дизајнирани да изразат химеричен антиген рецептор (ЦАР) за да го насочат антигенот CD19.
Во процесот на развивање и одобрување на лекови, аксикабатеген цилолеукле има сличен профил на оној на CTL019, со тоа што се фокусираат на малигнитети кои имаат потекло на Б-клетките, но Б-клетката ССА не изгледа дека е дел од нејзиниот клинички развој во ова време.
Тука е намален број на болести за кои аккикабатеген цилолеукле се разгледува во моментов:
- Axicabtagene ciloleucel е доделен статус на пробивање на терапијата за дифузен голем Б-клеточен лимфом (DLBCL), трансформиран фоликуларен лимфом (TFL) и примарен медијастинален Б-клеточен лимфом (PMBCL) од страна на US FDA и приоритетните лекови (PRIME) регулаторна поддршка за DLBCL во ЕУ.
Прифаќањето како пробив терапија од страна на ФДА е поддржано од податоците од испитувањето на фаза 2 на ЗУМА-1, кои ги исполнуваат основните крајни точки на објективната стапка на одговор (ОРР) регистрирани по единечна инфузија на аксикабатеген цилолеукле со 82 проценти (р <0.0001). При средно следење од 8,7 месеци, 44 проценти од пациентите имале постојан одговор, во кој биле вклучени 39 проценти од пациентите во целосен одговор (CR).
Вообичаени несакани дејства вклучуваат осиромашување на здравите клетки кои се борат против инфекцијата и им помагаат на крвта да згрутчи. Како и со CTL019, еден од најчестите несакани ефекти се нарекува синдром на ослободување на цитокини, што предизвикува високи треска и симптоми слични на грип, кои во некои случаи може да бидат толку опасни што пациентот завршува во интензивна нега. Енцефалопатија може да резултира со привремена конфузија или потенцијално фатална оток на мозокот. Имаше три смртни случаи во текот на регистрационото судење не поради прогресија на болеста, од кои два настани се сметаат за поврзани со аксикабатеген цилолеуцел. Повторно, клиничкиот развој на овие лекови се очекува да продолжи со претпазливост.
GoCAR-T, кандидат за цврсти тумори од страна на Bellicum Pharmaceuticals
Хјустон, со седиште во Тексас, Bellicum Pharmaceuticals, Inc, има кандидати за лекови кои вклучуваат BPX-601 (GoCAR-T кандидат, за солидни тумори, дизајниран со сопственички прекинувач за активирање на iMC за подобрување на ефикасноста, фаза I) и BPX-701 -аффинити TCR кандидат, за цврсти тумори , дизајнирани со безбедносниот прекинувач CaspaCIDe, фаза I).
Значи, што значи сето тоа? Во суштина, оваа група работи на усовршување на CAR T-клеточната технологија, така што ќе му овозможи на лекарот поголема контрола врз реакцијата на Т-клетките. GoCAR-T клетките се дизајнирани само да бидат целосно активирани кога се изложени на клетките на ракот и на агенсот наречен rimiducid. Така, идеално, клиничарот ќе може да го контролира степенот на активирање на CAR-T клетките со прилагодување на распоредот на римидуцидната администрација, но убивањето на клетките се уште би се појавило зависно од туморот.
Други кандидати
Juno е компанија која сега се фокусира на JCAR017, CAR-T мобилен производ кој е насочен кон CD19. Juno е во потрага по JCAR017 на пазарот веќе во 2018 година за НХЛ. Компанијата е партнер со Celgene во овие напори.
ZIOPHARM Oncology има CD19-специфичен производ и работи на CD33-специфична CAR T-клеточна терапија за рецидивна / рефракторна акутна миелоидна леукемија (АМЛ). NantKwest е имунотерапија компанија фокусирана на користење на природни убијци (NK) клетки за лекување на рак, инфективни болести и воспалителни болести.
Платформата заснована на NK-базирани клетки на компанијата е дизајнирана да предизвика клеточна смрт од рак или заразени клетки со три различни начини на директно дејствување - активирање на NK клетките (aNK); антитело-посредувано убивање користејќи haNKs, и насочени активирано убивање користејќи танКс.
Од збор до
Некои од првите резултати од CAR-T клеточната терапија беа многу возбудливи, нудејќи нови терапии на групи пациенти кои никогаш порано немале такви опции. Исто така, имаше неуспеси, сепак, и прилично малку од смена на проблеми за да се направат овие терапии што е можно попрактични со најмалку токсичност.
Додека истражувачите дознаваат повеќе за имунолошкиот одговор што е искористен во овие терапии и влијанието врз целните малигноми, треба да се појави појасна слика за ризиците и придобивките.
> Извори:
> Ванг М, Јин Б, Ванг ХИ, Ванг РФ. Тековни напредоци во имунотерапијата базирана на Т-клетките. Имунотерапија . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Бхој В.Г., Архонтулис Д., Вертхајм Г, и др. Перзистенција на долготрајни плазма клетки и хуморален имунитет кај индивидуи кои реагираат на терапија со ЦД ТАР-ТЕЛ со ЦД19. Крв. 2016; 128 (3): 360-370.
> Змејот добива американска Преглед на приоритетите за храна и лекови за Акисабатеген Килолеуцел. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Пристапено на јули 2017 година.
> Морис Е.С., Стаус Х.Ј. Оптимизирање на генската терапија на Т-клеточниот рецептор за хематолошки малигноми. Крв . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Парк JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-ориентирана ТЕ-ТЕЛ-терапевтика за хематолошки малигноми: толкување на клинички исходи до денес. Крв . 2016; 127 (26): 3312-3320.